Nishikori sinh ra ở Matsue thuộc tỉnh Shimane, Nhật Bản. Cha của anh là một kỹ sư, còn mẹ là một giáo viên piano. Anh có một người chị gái đã tốt nghiệp đại học và đang làm việc tại Tokyo.[2] Nishikori bắt đầu chơi quần vợt khi mới 5 tuổi. Năm 2001, anh đã giành chức vô địch tại tất cả các giải quần vợt dành cho trẻ em tại Nhật Bản. Sau khi tốt nghiệp trường trung học Aomori Yamada, Nishikori chuyển đến Florida để gia nhập Học viện IMG. Tại đây, ngoài thời gian chính dành cho quần vợt, anh còn tham gia các hoạt động bóng đá, golf, đọc sách và nghe nhạc.[1]

Trong tháng 12 năm 2010, có thông tin rằng Nishikori sẽ được dẫn dắt bởi huấn luyện viên Brad Gilbert trong mùa giải 2011 và Dante Bottini từ Học viện IMG.[3] Gilbert cũng đã từng là huấn luyện viên cho Andy Murray và hai tay vợt cựu số một thế giới Andre Agassi và Andy Roddick.

Kể từ tháng 1 năm 2014, Nishikori được dẫn dắt bởi tay vợt nổi tiếng khác đã từng là cựu số 2 thế giới, Michael Chang.